Après 2 ans d’absence, la fine équipe de Very Bad Trip, Phil (Bradley Cooper), Alan (Zach Galifianakis), Stu (Ed Helms) et Doug (Justin Bartha), fait son retour dans ce 3e et dernier volet.

Suite au décès du père d’Alan, la bande décide de le forcer à soigner ses problèmes mentaux. Mais comme d’habitude, rien ne se passe comme prévu. Une fois arrivés à l’hôpital, les hommes se font attaquer et Doug est kidnappé. La rançon? Retrouver Mr. Chow en échange de la vie de Doug …

Alan rentre chez lui en prenant l’autoroute après avoir acheté une girafe. Toutefois, il cause rapidement un accident, et la goutte d’eau fait déborder le vase : son père lui confie en avoir assez de ses excentricités et le menace de lui couper les vivres s’il ne recommence pas à prendre son traitement. Sa colère provoque chez lui un infarctus.

Après l’enterrement du père d’Alan, Phil et sa bande décident de l’emmener dans un centre spécialisé pour soigner ses problèmes mentaux. Mais ils sont attaqués et capturés par le Doug Noir, qui lui-même travaille pour Marshall, un homme d’affaires et un escroc millionnaire.

Ce dernier se plaint de Chow, qui lui aurait volé 21 millions de dollars sur les 42 qu’il avait lui-même volé auparavant. Il demande donc a Stu, Phil, et Alan de retrouver Chow, en gardant Doug en otage comme assurance. Les trois amis partent donc à la rencontre de Chow, qui échange régulièrement du courrier et des mails avec Alan et lui a donné rendez-vous à TIjuana. Il essayent de le droguer, mais Chow détecte rapidement la supercherie et ils lui avouent la vérité. Il décide de rendre l’argent à Marshall.

Il leur explique que les 21 millions sont cachés dans une de ses maisons, qui a été revendue aux enchères lors de sa mise en prison. Ils décident donc d’aller cambrioler la maison pour récupérer les lingots, mais une fois l’argent localisé et mis en sac, Chow enferme les hommes dans la cave, s’en va, et active l’alarme. Au commissariat, les trois hommes sont rapidement relâchés, car les charges ont été abandonnées par Marshall, qui était en fait le réel propriétaire de la maison : Chow a en réalité dupé les trois amis en les orientant vers la maison de Marshall pour récupérer les 21 millions de dollars qu’il n’avait pas. Il dispose désormais des 42 millions de dollars volés par Marshall. Ce dernier donne toutefois une dernière chance aux trois compères.